癌細胞「忘了」怎麼去死！

醫療財團法人辜公亮基金會和信治癌中心醫院

[最後編寫日期：2018/04/12]

 (朱玉芬攝)

喚醒癌細胞的死亡程式，也許會是治療癌症的有效武器……

也許癌細胞不只生長失控，它們也發展出迴避細胞的內在死亡程式（apoptosis）；不像正常細胞，它們「忘了」怎麼死，導致癌細胞不停地堆積，排擠正常細胞的生存空間。如果我們能喚醒癌細胞的死亡程式，也許會是治療癌症的有效武器。……

文 / 胡涵婷醫師 (寄自波士頓)

    八十九歲仍然像八、九歲小孩般充滿好奇心，我的病人偏著頭指著我桌上醫學雜誌封面上一個字 apoptosis，問我這個字怎麼唸？是什麼意思？不僅是老人家對醫學雜誌封面上一個她不認識的字直覺反射的好奇態度，讓我覺得很可愛；apoptosis 剛好是我很喜歡的醫學名辭之一；我很開心地告訴她apoptosis的故事。

    apoptosis 唸做ApopTosis，意思是「脫落」，或是文謅謅一點的翻譯「凋零」，如秋天的楓葉，或是盛開後的玫瑰花瓣，終究不免凋零的命運。大自然界細胞凋零的例子到處可見，是細胞啟動內在「死亡程式（programed cell death）」的結果。

    許多細胞在它們之所以存在的目的達成後，功成身退。舉例來說，血液中負有凝血功能的血小板是由巨核細胞（megakaryocyte）的細胞質像出芽般長出一顆顆的血小板，任務完成後的的巨核細胞（大約生產了2000－5000顆血小板），就啟動apoptosis的自殺程式，從骨髓裡消失了。

    Apoptosis不一定只是功德圓滿的老細胞獨特的現象，年輕的細胞也可能壯烈成仁，以成大局。例如胚胎時期的器官形成過程中，原本像鴨蹼般的手，一群一群細胞「凋零」脫落，於是手指就一根一根分開了；很奇妙不是嗎？apoptosis與細胞的分裂增生（mitosis）正好是截然相反的，但是apoptosis 在生命的過程中所扮演的腳色，是不亞於mitosis的。

    科學家在1960年代，也就是大約五十年前，開始留意觀察到生物界細胞「刪除deletion」的現象。1972年，澳洲的病理學家Dr. John Kerr第一次為這個細胞死亡程式命名apoptosis。他與另外兩位同事共同撰寫的長達19頁的論文，除了詳細描述apoptosis的現象之外，他們指出apoptosis不只出現在正常細胞，也可見於癌細胞。傳統以來，醫學研究，特別是癌症醫學，多數關注在細胞是如何增生的；Dr. Kerr也呼籲科學界花多一些心思研究細胞凋零的主題。五十年後的今天，我們對apoptosis的詳細機制有了更深的了解。

    通常，我們描述癌症是的機制是因為癌細胞比正常細胞長得快，是細胞生長失控的結果，但是光是細胞過度生長並不能完整地解釋癌症的現象。舉例來說，治療血癌（白血球過多）時，我們使用化學治療藥物將骨髓裡的癌細胞及正常細胞大約在一兩週內一視同仁地抹滅，然後，我們靜待骨髓恢復造血。像嚴冬過後，樹梢開始三三兩兩地冒出嫩芽；不出幾天，鮮綠的葉子就覆滿整棵樹。

    多數狀況，新長出來的血球是正常血球，而血癌細胞則是無跡可尋或只佔極少的比例。這個現象說明了癌細胞不見得長得比正常細胞快。如果血癌細胞比正常骨髓細胞長得快，那麼，使用化學治療來治療血癌只有徒勞無功的結局。

    話說回來，在血癌發病過程裡，長得比較慢的血癌細胞是如何漸佔上風，攻據骨髓、排擠正常細胞的呢？也許癌細胞不只生長失控，它們也發展出迴避細胞的內在死亡程式（apoptosis）；不像正常細胞，它們「忘了」怎麼死，導致癌細胞不停地堆積，排擠正常細胞的生存空間。如果我們能喚醒癌細胞的死亡程式，也許會是治療癌症的有效武器。

    原來細胞的生死存亡是由一些基因－支持存活pro-survival基因，－助長死亡pro-death 基因，交互作用的結果。長久以來，一個支持存活pro-survival基因bcl-2在許多B細胞淋巴瘤以及慢性淋巴球血癌癌細胞有高度表現，令人推測bcl-2的高度表現可能是這些癌症的重要致病機制。在這樣的假設之下，下一個科學步驟就是想辦法抑制bcl-2，看看能不能引導癌細胞進入它們內在的死亡程式，集體自盡。

    聽起來像是科幻小說不是嗎？這些多年來努力不懈的針對細胞凋零apoptosis的研究，終於結成甘美的果實。Bcl-2有一些天然的反制分子，BH3-only 蛋白質是其中之一。科學家在實驗室裡做出一些仿效BH3-only 的小分子，果然對於B淋巴細胞慢性血癌（chronic lymphocytic leukemia, CLL）有令人驚嘆的成效，即使在已經經歷多種藥物治療都失效的病人群，仍有高達77%的有效率；促使Venetoclax （ABT-199）這個口服藥在2016年在美國及歐洲國家都得到藥品上市的核准。這個科學理論與臨床現象契合的過程與結果，令人欣慰感動。在免疫治療當紅的時刻，bcl-2及Venetoclax 一樣精彩的科學故事似乎被忽略了。不管 Venetoclax 有沒有享有它配得的名氣，這個癌症醫學的獨特新生力軍默默地持續熱烈的臨床研究。相信不久的將來，它能造福更多的癌症病人！